心肌钎维化是更多二尖瓣病毒不合理继发性的重要的主观因素，到目前为止匮乏直观对于成钎维细胞核的粒子特效疗法。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，这样不仅折射出了心肌植物纤维化的最新犯病新机制，还遇到半个款已将建药物治疗的新的主要用途，为这一项薄弱环节引发了突破自我性解决办法工作方案。

科研数据

01、本质靶点

SNO-PKM2在心肌植物纤维化中炎症因子朋友增加

研究通过S-亚硝基化遮盖蛋白质含量质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高理解于CFs、心肌血细胞中未在线检测到，被选为基本科学研究客体。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，查证NO是突显的来源。某一表明第一时间明确的SNO-PKM2是心肌纤维棉化的特异形突显血清，为共识机制调查冻结目标靶点。

图1 SNO-PKM2在心室食物纤维化具体步骤中增高

02、绘制位点

Cys49和Cys326是核心用途位点

经由高效液相色谱-关联质谱讲解，精准扶贫检测PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO修饰语主要位点。功效验正彰显，孤独内源性PKM2后，经由传达Cys49/326S双甲基化体（MUT）可压根恰恰能阻隔AngII介导的SNO-PKM2增加，并治理和改善CFs更改密码标准物α-SMA传达，且不影响力基线程序下PKM2的四聚化和酶化学活化。

图2 PKM2的S-亚硝基化发现在Cys49/326位点

03功用现象

SNO-PKM2促使PKM2活性酶驱使CFs激活开通

的设计定性分析展现Cys49和Cys326为于PKM2离子液体的设计域，掩盖后一起下降PKM2酶几丁质酶氧，毁掉其高几丁质酶氧四聚体的设计（双变动体可回复）。技能上，SNO-PKM2进行缓和PKM2，致使糖酵解遇阻、磷酸戊糖渠道系统激活的消化吸收重编写程序，一起致使线粒体耗氧率下降、ROS增大、膜电势差流失，不可能统筹推进CFs繁殖及向肌成纤维棉細胞差异性。心衰求美者心肌阻止中PK酶几丁质酶氧同质性低过供体，证实了此种技能转换。

图3 SNO-PKM2提高大脑成玻璃纤维板人体细胞膜向肌成玻璃纤维板人体细胞膜细胞分化

04、团伙长效机制

GSN忽略经由控制线粒体优化分裂主义

能够免疫力共放置根据质谱定量分析，淘汰出与PKM2能够 使用的凝溶胶淀粉酶质（GSN）为重要中下游氧分子。实验操作核实，AngII兴奋后，PKM2与GSN根据下降，GSN与扭力相关联淀粉酶质1（DRP1）根据明显增强。体制上，SNO-PKM2能够调低PKM2四聚化，发出GSN，力促DRP1-S616位点磷酸性反应及线粒体运输，影起线粒体过激分裂主义，决定性缴活CFs。敲低GSN或限制CaMKII可抑制该过程中 ，终结玻璃纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶血清依赖感性的方法介导DRP1的线粒体转位

5、人体内查验

PKM2敲除严重纤维素化，突变性体可救回

勾勒CFs特男人PKM2环境性敲除（cKO）小鼠，TAC开刀后看到：cKO小鼠核心收拢/舒张职能受到破坏（EF、FS消减，E/E’偏高），心肌肥大、胶原磨合同质性增添，声明CFs中PKM2短缺变轻纤维素化。向cKO小鼠转染SNO抗型PKM2双变异体后，以上所述病理学表型均同质性倒转，而转染野生穿山甲型PKM2暂无功效，一起心肌策划 中SNO-PKM2水平面、线粒体瓦解成度恢复过来平常。

图5 SNO-PKM2可帮助TAC小鼠再次发生二尖瓣肥大和二尖瓣纤维材料化

06、改善有潜力

mitapivat摄入量依赖感性消除植物纤维化

身体科学试验室体现 ，mitapivat残留量依懒性身高PKM2灵活性，调低植物纤维素化标志的意思物展现；体內科学试验室中，TAC小鼠带给mitapivat（10/50mg/kg，没日俩次）后，心理性能、心肌肥大及植物纤维素化均更为突出可以改善（P<0.0001），高残留量导致EF、FS比较接近于一切正常横向。前者，mitapivat具有特征改善（TAC后当即给药）和进行治疗（TAC后2周给药）功效，且无突出肝肺肾副功效。

图6 mitapivat预工作消除了TAC引诱的心肌氯纶化和精力器官衰竭

短文个人总结

本科学学习本次反映“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体分化-心肌合成化学纤维板化”的完美制度化：PKM2的Cys49和Cys326位点亚硝化反应呈现，顺利通过治理和改善其吸附性与四聚化、不干扰GSN主动使用，驱动安装DRP1介导的线粒体过分分化，最后激话CFs。PKM2激话剂（需要是mitapivat）可阻挡某病理信号通路，合理排解合成化学纤维板化。mitapivat已采用诊疗采用，安全性能性准确，还有机会更快的稳步推进至心肌合成化学纤维板化诊疗科学学习，为一项不足靶向疗法医治的病症给出新攻略。

拜谱个人总结

该研究方案立即阐述SNO-PKM2（Cys49/326位点）进行GSN-DRP1通道驱动器线粒体过快分化，后面重置心肌成玻纤组织细胞吸引心肌玻纤化；FDA将建制剂mitapivat可进行重置PKM2中医该通道，为心肌玻纤化打造新医疗对策。

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关联性文献

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.